Los antipsicóticos de segunda generación causan en los pacientes esquizofrénicos efectos antidepresivos más marcados que los que causan los neurolépticos tradicionales, y van más allá de los efectos antidepresivos basados en la reducción de síntomas positivos. 

El potencial antidepresivo de los antipsicóticos de segunda generación está relacionado, presumiblemente, con sus mecanismos farmacológicos, los cuales difieren de los de los neurolépticos tradicionales. 

En este sentido, entre otros, el antagonista 5-HT2A tiene una especial relevancia en la mayoría de los nuevos antipsicóticos, pero también deben tenerse en cuenta las interacciones con el sistema dopaminérgico, como ocurre con la amisulprida y la aripiprazola, y la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y/o serotonina, como ocurre con la ziprasidona y la zotepina. 

En resumen, los efectos antipsicóticos y antidepresivos de los antipsicóticos de segunda generación se basan, en su mayor parte, en mecanismos farmacológicos distintos. 

Esto puede resultar especialmente cierto en relación con los efectos antidepresivos directos, es decir, los efectos antidepresivos que no están mediados por la reducción de síntomas positivos.