FACTORES DE RIESGO GENÉTICOS PARA LOS TRASTORNOS ALIMENTARIOS: UNA ACTUALIZACIÓN E INFORMACIÓN SOBRE LA FISIOPATOLOGÍA

a Hubertus Himmerich, b Jessica Bentley, c Carol Kan and d Janet Treasure

a,b,c, Department of Psychological Medicine, King’s College London, London, UK d, Department of Psychological Medicine, King’s College London, 103 Denmark Hill, London SE5 8AF, UK

RESUMEN

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), de epigenética, los proyectos de expresión génica y de interacción gen-gen, la genómica nutricional y las investigaciones de microbiota intestinal han aumentado nuestro conocimiento de la fisiopatología de los trastornos alimenticios (TA).

Sin embargo, en comparación con la anorexia nerviosa, los estudios genéticos en pacientes con bulimia nerviosa y trastorno por atracón son relativamente escasos, con la excepción de algunos estudios genéticos formales y de asociación de genes candidatos de pequeño tamaño.

En este artículo, revisamos los hallazgos importantes derivados de la genética formal y molecular para delinear un modelo patofisiológico basado en la genética del TA. Este modelo tiene en cuenta los factores ambientales y nutricionales, los factores genéticos relacionados con el microbioma, el sistema metabólico y endocrino, el sistema inmunitario y el cerebro, además de los rasgos fenotípicos de los TA.

Las deficiencias y ventajas de la investigación genética en los TA se analizan en el contexto histórico, pero también a la luz de las posibles futuras opciones de tratamiento para los pacientes con TA

INTRODUCCIÓN

Reflexión histórica sobre la genética psiquiátrica

La ascendencia juega un papel decisivo en los primeros intentos históricos de crear un sentido de propósito e identidad. Este enfoque se encuentra en varias religiones, incluidos los cultos prehistóricos, el budismo, el islamismo, el judaísmo y el cristianismo.1

En el libro del Génesis, por ejemplo, que se escribió en los siglos V y IV AC, se registra a los descendientes de Abraham.2

Una forma de interpretar tales genealogías puede ser para valorarlas como evidencia temprana de la idea
de que la ascendencia viene con la herencia de rasgos, características y competencias que indican individuos para ciertas asignaciones.

Sin embargo, el primer paso significativo hacia la genética científica fue dado por Gregor Johann Mendel (1822–1884), quien se ganó el reconocimiento póstumo como fundador de la genética formal por llevar a cabo y publicar los resultados de sus “experimentos en hibridación de plantas” por los cuales demostró la herencia dominante y la recesiva.3

En psiquiatría, la genética formal se convirtió en un importante foco de investigación a principios del siglo XX4,5 que conduce a la esterilización obligatoria de los enfermos mentales para prevenir la aparición de trastornos mentales 6

En este contexto, es importante mencionar a Ernst Rüdin (1874–1952), miembro del Partido Nazi Alemán, que ha sido reconocido como el creador de la genética psiquiátrica moderna.7

Promovió la prevención de supuestas enfermedades mentales hereditarias mediante la prohibición del matrimonio o la esterilización,8 a pesar de su conocimiento de que los trastornos mentales mayores, incluidos los trastornos afectivos no siguen un patrón simple de herencia mendeliana.9

El siguiente paso importante en la genética científica después del descubrimiento de patrones estadísticos de herencia, fue dilucidar las bases moleculares de la herencia.

El ácido desoxirribonucleico (ADN), la molécula que transporta información genética, se aisló por primera vez en 1869 por el médico suizo Friedrich Miescher (1844–1895) y se le denominó “nucleína”.10

En 1953, Watson y Crick sugirieron la estructura de doble hélice de esta molécula.11 El trabajo adicional
de Crick y colaboradores mostró que el código genético se basaba en tripletes no superpuestos de bases, lo que permite a Khorana y sus colaboradores descifrar este código genético.12

Estos desarrollos sentaron las bases para los estudios de asociación genética, que se han utilizado para identificar genes candidatos o regiones del genoma que se suponía que contribuían a una enfermedad específica.13

En la década de 1980, los primeros estudios genéticos moleculares en psiquiatría se centraron en los genes candidatos que se consideraban involucrados en el metabolismo de los
neurotransmisores, los receptores de los neurotransmisores y los neuropéptidos.14

Sin embargo, el enfoque del gen-candidato se considera actualmente obsoleto y problemático en el campo de la psiquiatría debido a su insuficiente poder estadístico y a las dificultades con la replicación.

Alrededor del cambio de milenio, los investigadores comenzaron a investigar el genoma completo en un enfoque no impulsado por candidatos, mediante la realización de estudios de asociación de genoma
completo (GWAS).

El primer GWAS exitoso fue publicado por Klein y sus colaboradores en 2005 sobre la degeneración macular relacionada con la edad.15

Desde entonces han sido identificados unos 4.000 GWAS humanos que han examinado unas 2.000 enfermedades y rasgos y miles de asociaciones de polimorfismo de nucleótido único (SNP).16 Como los GWAS requieren una gran cantidad de participantes en el estudio, los centros de estudio necesitan forjar
consorcios para alcanzar esos números.

Como resultado, el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (CGP) se ha convertido en el consorcio más grande en la historia de la psiquiatría. El CGP se dedica a dilucidar la biología fundamental de los trastornos psiquiátricos, a informar la práctica clínica y a ofrecer nuevos objetivos terapéuticos sobre la base de la investigación genómica16, siendo los GWAS el patrón y el caballo de batalla de la genética psiquiátrica.

En 1986, Hegstrand y Hine publicaron un estudio innovador en el que demostraron diferencias significativas en los niveles de histamina hipotalámica entre animales libres de gérmenes y otros criados de manera convencional.17

Por lo tanto, demostraron que los microbios influyen en la química cerebral18 y, específicamente, en la neurotransmisión histaminérgica, lo cual es particularmente importante para la regulación del apetito y del peso.17,19

Desde la década de 1980 hasta ahora, se han identificado múltiples actividades sinérgicas importantes entre los seres humanos y los microbios que viven en y sobre ellos;20–23 como resultado, luego de completar la secuencia del genoma humano, los investigadores consideraron que el logro era incompleto, ya que descuidaba el material genético de la microbiota.

Por lo tanto, calificaron el Proyecto del Microbioma Humano como un “segundo proyecto del
genoma humano” que conllevaría un inventario exhaustivo de genes y genomas microbianos en los cuatro sitios principales de colonización microbiana en el cuerpo humano: boca, intestino, vagina y piel.21

Como existe evidencia sustancial sobre el significado de la comunidad ecológica de los microorganismos que comparten nuestro espacio corporal 20–23, esta revisión sobre factores de riesgo genético para trastornos de la alimentación (TA) también tendrá en cuenta el microbioma, que comprende el material genético dentro de nuestra microbiota.

La investigación genética más reciente en el campo de los TA no se detiene en el examen de los tripletes de  RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 82 – 2019 5 bases de secuencias de ADN en las células humanas y otros organismos dentro del cuerpo humano y la contribución a su función, también considera la función de los genes, la expresión génica, la interacción gen-gen y la interacción entre genes y alimentos.

TRASTORNOS DE ALIMENTACIÓN

Los TA se caracterizan por un comportamiento alimentario desorganizado y persistente, que conduce a cambios en la ingesta alimentaria, problemas de salud física y problemas psicosociales.

El Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) reconoce actualmente tres TA primarios: anorexia nerviosa (AN), bulimia nerviosa (BN) y trastorno por atracón (TPA).24

Además el DSM-5 menciona el trastorno evitativo/ restrictivo de la ingesta de alimentos (ARFID; una alteración de la alimentación que se manifiesta por un patrón de alimentación restrictivo con una insuficiencia persistente para satisfacer las necesidades nutricionales adecuadas), pica (el consumo de no alimentos) y el trastorno de la rumia (regurgitación y nueva masticación de los alimentos).24, 25

Sin embargo, como no tenemos conocimiento de ninguna investigación genética sobre ARFID, pica o trastorno de rumiación, la revisión actual no se centrará en estas condiciones Los principales criterios para el diagnóstico de AN son: un peso corporal significativamente bajo en el contexto de la edad, el sexo y la salud física; el miedo intenso al aumento de peso y la percepción perturbada del cuerpo.24,25

El déficit dietético a menudo se acompaña de significativos problemas de salud física como: retraso del crecimiento, osteopenia, amenorrea e insuficiencia renal, además de cambios en los parámetros de laboratorio, arritmia cardíaca y trastornos de la función tiroidea26.

Los principales criterios para el diagnóstico de BN son atracones recurrentes (el consumo de gran cantidad de alimentos dentro de un corto intervalo de tiempo, asociado con la pérdida de control) asociados con comportamientos compensatorios, incluidos vómitos, exceso de actividad física o ayuno al menos una vez a la semana durante tres meses, y una preocupación excesiva por la figura y el peso.24,25

El TPA se caracteriza por el consumo intermitente de grandes cantidades de alimentos, con una sensación de pérdida de control (atracón) al menos una vez a la semana durante tres meses sin el uso de las estrategias compensatorias extremas y la experiencia de angustia marcada en relación con el atracón; deben estar presentes tres o más de los siguientes síntomas: comer más rápido de lo normal, comer hasta sentirse incómodamente lleno, comer grandes cantidades de alimentos cuando no se siente físicamente hambriento, comer solo debido a la vergüenza de la cantidad que se come y sentirse disgustado con uno mismo, deprimido o muy culpable después de comer en exceso.24

OBJETIVO DE LA REVISIÓN

Esta revisión resume los resultados de la investigación genética con el fin de desarrollar un hipotético modelo fisiopatológico de TA (Figura 1). Este modelo hipotético perfilará el panorama más amplio de los factores biológicos que contribuyen al desarrollo de TA.

Como se explica anteriormente, en esta revisión se han incluido estudios de microbiomas, ya que la
importancia del microbioma para los trastornos psiquiátricos, y específicamente para los TA, es cada vez más reconocida por los investigadores30–34 y la mayoría de las investigaciones de microbiota utilizan métodos genéticos.

No pretendemos proporcionar un resumen detallado y exhaustivo de la investigación genética y microbiológica y sus métodos, ya que en años anteriores ya se han redactado compendios sobre la investigación genética35-40 y de microbiota intestinal34 en los TA.

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